Os efeitos indesejáveis observados durante o tratamento com milnaciprano ocorrem principalmente na primeira ou nas duas primeiras semanas de tratamento e regridem, subsequentemente, com a melhora da depressão. São geralmente benignos e só raramente levam à interrupção do tratamento. Os efeitos indesejáveis mais comumente relatados, em monoterapia ou em associação com outros psicotrópicos, durante estudos clínicos e que ocorreram menos freqüentemente nos pacientes tratados com placebo, são: vertigem, diaforese, ansiedade, fogachos e disúria. Os efeitos indesejáveis relatados com menor freqüência são: náusea, vômitos, xerostomia, constipação, tremores e palpitações. Observou-se que pacientes com história de distúrbio cardiovascular ou uso concomitante de medicamento cardiológico podem ter maior incidência de eventos adversos cardiovasculares (hipertensão, hipotensão, hipotensão postural e palpitações).
Excepcionalmente, podem ocorrer:
síndrome serotoninérgica, em associação com outros medicamentos (vide "Interações medicamentosas");
elevação moderada de transaminases, sem impacto clínico. Além disso, certos efeitos indesejáveis são relacionados à própria natureza da depressão:
eliminação da inibição psicomotora, com risco de suicídio;
ciclagem do humor, com episódio de mania;
reativação de delírios, em pacientes psicóticos;
sintomas de ansiedade paroxística (com antidepressivos psicoestimulantes).